ALTERACIONES DE LA EPIGENÓMICA

Las células eucariotas requieren mecanismos epigenéticos para controlar la transcripción de los genes para la especificación y diferenciación celular como:

• ·         Remodelación de la cromatina

El estado de la estructura de la cromatina puede ser regulada por complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP o modificaciones de las colas de histona. Estos complejos se pueden clasificar en SWI / SNF, ISWI, remodelación de nucleosoma y complejo desacetilasa (NuRD), y INO80 sobre la base de sus subunidades ATPasa catalíticos. La modificación de las colas de la histona es a menudo enzimáticamente reversible y resulta en una alteración de la interacción entre la cromatina y el ADN. Estas modificaciones incluyen la acetilación, metilación, fosforilación, sumoylation y ubiquitinación

• ·         Metilación del ADN

Se produce típicamente en sitios CpG que contienen nucleótidos de citosina-guanina en una secuencia lineal, se encuentran a menudo en los promotores de genes de mamíferos, y el grado de metilación en estos sitios se correlaciona bien con el estado de la transcripción de los genes correspondientes. La metilación de ADN posee funciones para silenciar la transcripción de genes de forma estable

Remodeladores de la cromatina para el desarrollo cardíaco

Complejo factor asociado Brg1/Brm

Es el complejo SWI / SNF de mamíferos compuesto de al menos 11 subunidades, y sus variables contribuyen a funciones distintas durante el desarrollo.

La subunidad ATPasa del complejo BAF es codifica ya sea por genes homólogos Brg1 (relacionado Brahma-gen 1) o BRM, Brg1 puede aumentar la accesibilidad del promotor para factores de transcripción, pero también puede unirse directamente a los factores de transcripción tales como proteínas Gata para regular la transcripción de genes. Experimentos en ratones heterocigotos se eliminó Brg1 y éstos exhibieron defectos morfogenéticos cardiacos.

Polybromo (BAF180) es la subunidad prominente del complejo PBAF relacionados con BAF, también está implicado en la cardiogénesis potenciando la activación transcripcional mediada por receptores nucleares, tales como RXR, VDR, y PPAR. La supresión de Baf180 no conduce a la letalidad embrionaria temprana pero resulta en una pared cardíaca muy delgada con una disminución de trabéculas. La ablación de otras subunidades del complejo BAF (Baf47, Baf155, o Baf250) causan letalidad embrionaria en la pre-implantación (Baf47, 155) o E6.5 (Baf250) en ratones

WHSC1

Es una histona metiltransferasa que regula la activación de Nkx2-5, una proteína crítica para la morfogénesis cardíaca. ​​WHSC1 físicamente se asocia con Nkx2-5 y es necesario para la regulación negativa de Nkx2-5 y sus genes diana, posiblemente a través de la trimetilación de la histona H3 en la lisina 36 H3K6me3 causando defectos del septo ventricular y el tabique en ratones y humanos.

Smyd1 (SET y MYND dominio 1), un miembro de la familia de lisina metiltransferasa, se expresa específicamente en el tejido muscular y actúa como un represor transcripcional por catalizar la metilación de histonas a través del dominio SET. En embriones de ratón con deleción de Smyd1 éstos exhiben defectos cardíacos graves , incluyendo la pérdida del ventrículo derecho con la maduración interrumpida de los cardiomiocitos. En el pez cebra, Smyd1 es esencial para la contracción del músculo cardíaco y miofibras maduración y sugiere un papel conservado de Smyd1 para el desarrollo cardíaco.

BIBLIOGRAFÍA

http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/91/2/203