ALTERACIONES DE LA EPIGENÓMICA

Las células eucariotas requieren mecanismos epigenéticos para controlar la transcripción de los genes para la especificación y diferenciación celular como:

• ·         Remodelación de la cromatina

El estado de la estructura de la cromatina puede ser regulada por complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP o modificaciones de las colas de histona. Estos complejos se pueden clasificar en SWI / SNF, ISWI, remodelación de nucleosoma y complejo desacetilasa (NuRD), y INO80 sobre la base de sus subunidades ATPasa catalíticos. La modificación de las colas de la histona es a menudo enzimáticamente reversible y resulta en una alteración de la interacción entre la cromatina y el ADN. Estas modificaciones incluyen la acetilación, metilación, fosforilación, sumoylation y ubiquitinación

• ·         Metilación del ADN

Se produce típicamente en sitios CpG que contienen nucleótidos de citosina-guanina en una secuencia lineal, se encuentran a menudo en los promotores de genes de mamíferos, y el grado de metilación en estos sitios se correlaciona bien con el estado de la transcripción de los genes correspondientes. La metilación de ADN posee funciones para silenciar la transcripción de genes de forma estable

Remodeladores de la cromatina para el desarrollo cardíaco

Complejo factor asociado Brg1/Brm

Es el complejo SWI / SNF de mamíferos compuesto de al menos 11 subunidades, y sus variables contribuyen a funciones distintas durante el desarrollo.

La subunidad ATPasa del complejo BAF es codifica ya sea por genes homólogos Brg1 (relacionado Brahma-gen 1) o BRM, Brg1 puede aumentar la accesibilidad del promotor para factores de transcripción, pero también puede unirse directamente a los factores de transcripción tales como proteínas Gata para regular la transcripción de genes. Experimentos en ratones heterocigotos se eliminó Brg1 y éstos exhibieron defectos morfogenéticos cardiacos.

Polybromo (BAF180) es la subunidad prominente del complejo PBAF relacionados con BAF, también está implicado en la cardiogénesis potenciando la activación transcripcional mediada por receptores nucleares, tales como RXR, VDR, y PPAR. La supresión de Baf180 no conduce a la letalidad embrionaria temprana pero resulta en una pared cardíaca muy delgada con una disminución de trabéculas. La ablación de otras subunidades del complejo BAF (Baf47, Baf155, o Baf250) causan letalidad embrionaria en la pre-implantación (Baf47, 155) o E6.5 (Baf250) en ratones

WHSC1

Es una histona metiltransferasa que regula la activación de Nkx2-5, una proteína crítica para la morfogénesis cardíaca. ​​WHSC1 físicamente se asocia con Nkx2-5 y es necesario para la regulación negativa de Nkx2-5 y sus genes diana, posiblemente a través de la trimetilación de la histona H3 en la lisina 36 H3K6me3 causando defectos del septo ventricular y el tabique en ratones y humanos.

Smyd1 (SET y MYND dominio 1), un miembro de la familia de lisina metiltransferasa, se expresa específicamente en el tejido muscular y actúa como un represor transcripcional por catalizar la metilación de histonas a través del dominio SET. En embriones de ratón con deleción de Smyd1 éstos exhiben defectos cardíacos graves , incluyendo la pérdida del ventrículo derecho con la maduración interrumpida de los cardiomiocitos. En el pez cebra, Smyd1 es esencial para la contracción del músculo cardíaco y miofibras maduración y sugiere un papel conservado de Smyd1 para el desarrollo cardíaco.

BIBLIOGRAFÍA

http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/91/2/203

ALTERACIONES EN LA TRADUCCIÓN EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Se ha establecido que existen 3 tipos de hipertrofia cardíaca: de crecimiento normal, de crecimiento inducido por acondicionamiento físico y de crecimiento inducido por estímulos patológicos, pueden progresar a insuficiencia cardíaca, estos tipos requieren la participación de varias señales intracelulares:

• La hipertrofia normal y la inducida se producen por el ejercicio e involucran la participación de factores de crecimiento como la hormona del crecimiento (hGH) y el factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF). Estas hormonas en contacto con sus receptores activan señales intracelulares mediadas por fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) y por la proteincinasa Akt.

La proteincinasa Akt además de también de activar a mTOR, el cual es un regulador de la síntesis de proteínas cuya acción es ejercida sobre la biogénesis de los ribosomas y en la activación de la maquinaria de síntesis de proteínas; también inhibe a la cinasa GSK-3 (glucógeno sintetasa cinasa) que tiene un efecto inhibitorio sobre la maquinaria de síntesis de proteínas y de algunos factores transcripcionales que juegan un papel importante en el desarrollo de la hipertrofia miocárdica.

• La hipertrofia patológica es desencadenada por factores neurohormonales autocrinos y paracrinos producidos durante el estrés biomecánico. La unión de estos factores a sus receptores de membrana activan el factor transcripcional NFAT (factor nuclear de células T activadas), el cual es translocado al interior del núcleo y así activa genes de respuesta hipertrófica. Otro brazo efector de este sistema es la activación de las isoformas de PKC. Las isoformas más frecuentemente expresadas en el miocardio son: PKCα, -β1, -β2, -δ, -ε, -λ/ζ. Las familias α y β son activadas por un doble estímulo proveniente del DAG y del incremento de calcio. Esta activación causa alteraciones en los receptores β adrenérgicos llevando así a la IC. Por otro lado las familias δ y ε son activadas únicamente por el DAG y en este caso se produce una hipertrofia fisiológica.

Existen también alteraciones relacionados con el manejo de calcio intracelular, este catión está regulado por una serie de proteínas localizadas en el retículo sarcoplásmico. Las alteraciones estructurales o funcionales de dichas proteínas producen Insuficiencia Cardíaca, además que la activación crónica del sistema nervioso simpático o del sistema renina-angiotensina induce anormalidades tanto en la estructura como en la función de dichas proteínas. 

BIBLIOGRAFÍA

http://www.scielo.org.mx/pdf/acm/v76s4/v76s4a2.pdf

ALTERACIONES EN LA TRANSCRIPCIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

El descubrimiento del péptido natriurético auricular (PNA) y  péptido natriurético cerebral  (PNB) permitió desarrollar herramientas útiles para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardíaca; el análisis de los promotores del PNA y PNB y de sus patrones de expresión fue de gran utilidad para identificar un conjunto de vías y reguladores clave para reconocer el estrés cardíaco.

En la hipertrofia e Insuficiencia Cardíaca se ha encontrado niveles plasmáticos elevados del PNA y el PNB.  Cuando existe disfunción del ventrículo izquierdo, los niveles de PNA se incrementan entre 10 y 30 veces; y los de PNB se incrementan 300 veces.

Los factores de transcripción que regulan el PNA son indispensables para el desarrollo cardíaco. Tres de ellos están asociados a enfermedades congénitas cardíacas congénitas: GATA4, Tbx5 y NKX2.5:

•  El factor de transcripción GATA4, es el principal regulador de la expresión de PNA y PNB, es importante porque permite el desarrollo, supervivencia y diferenciación de los miocitos. Los pacientes que presentan mutaciones heterocigotas del GATA4 tienen diversos defectos cardíacos como dextrocardia, estenosis pulmonar, defectos septales auriculares y ventriculares.
•  El factor de transcripción Tbx5 esencial para la diferenciación auricular, formación del septum y desarrollo del sistema de conducción, su mutación está asociado al Síndrome de Holt-Oram que se caracteriza por defectos cardíacos septales, alteraciones de la conducción y malformaciones en los miembros superiores.
•  El factor de transcripción NKX2.5 es esencial para el desarrollo cardíaco, mutaciones estan asociadas con trastornos de conducción, tetralogía de Fallot, estenosis aórtica subvalvular y defectos septales auriculares

BIBLIOGRAFÍA

http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/cardioweb1342.htm.

ALTERACIONES DE LA REPLICACIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Un porcentaje menor de cardiopatías cardíacas están causadas por un solo gen (producidas por una combinación de pocas mutaciones). Sin embargo la mayoría de los casos de Insuficiencia Cardíaca  sus causas son más complejas y no se limita a factores genéticos, sino que influye causas ambientales y clínica del paciente. La presencia de una Insuficiencia Cardíaca parental supone un 18% de riesgo de contraer esta enfermedad.

Las variaciones del número de copias de ADN puede contribuir a la aparición de enfermedades debido al aumento de expresión de uno o más genes, sin embargo procesos de corrección de errores que permiten disminuir esta expresión en una pequeña fracción

Utilizar una secuencia genómica permite la búsqueda de variaciones de copias del ADN  implicadas en enfermedades cardiovasculares; se permitió describir la alteración en el cromosoma 6 que disminuye la expresión de endotelina 1(EDN1)

Las células miocárdicas generan fuerza contráctil a tráves del sarcómero y su transmisión a la matriz extracelular. La alteración de esta funciones pueden llevar a la una hipertrofia cardíaca produciendo síntomas y produciendo Insuficiencia Cardíaca, las mutaciones involucran genes de las proteínas asociadas con el flujo de calcio intracelular (canales KATP), proteínas del desmosoma (lamina A/C), y del complejo distrofina (desmina, metavinculina), etc.

BIBLIOGRAFÍA

http://gredos.usal.es/jspui/bitstream/10366/125344/1/DME_Andr%C3%A9sLlamas_Implicaci%C3%B3n.pdf
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1405-99402006000800002